罗氟司特

理化性质

白色至淡黄褐色固体颗粒或结晶性粉末，无臭，味微甜，易溶于水。

磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂

罗氟司特是一种口服选择性磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，属苯甲酰胺类化合物，也是目前唯一批准上市可口服治疗呼吸道疾病的磷酸酯酶IV(PDE-4)抑制剂。通过选择性抑制PDE4，阻断炎症反应信号传递，进而抑制如COPD和哮喘等呼吸道疾病对肺组织造成的损伤。已被证明能够以一种新型作用模式抑制COPD相关性炎症。罗氟司特为每日一次片剂，是针对重症COPD新型治疗的第一个药物。也是为COPD患者专门开发研制的首个口服抗炎治疗药物。其独特的性质，有助于更好地管理慢性阻塞性肺病患者：当与支气管扩张剂联合用药治疗最重度慢性阻塞性肺病患者时，罗氟司特能够提供进一步减少症状和疾病恶化率的额外益处，由此成为靶向特定表型慢性阻塞性肺病即存在与长期咳嗽和多痰相关的严重气流受限且具反复疾病恶化史患者的第一个药物。
1993年由德国安达(Altana)公司首次研发成功罗氟司特，目前已是瑞士奈科明制药公司(Nycomed Pharma GmbH)旗下的产品。2009年，瑞士奈科明公司完成了罗氟司特的Ⅲ期临床试验，并在欧洲递交了上市申请，欧盟于2010年7月6日批准罗氟司特(roflumilast，Daxas)上市。后来，奈科明公司与Forest Lab签订合作协议，Forest Lab出资6亿美元，获得了在美国销售Daxas的权益，并负责罗氟司特在美国FDA审报的申请与推广销售。而奈科明公司将保留药物在欧洲和全球其他地区的销售权。

适应症

用于畜禽呼吸道病的预防和治疗，治疗严重慢性阻塞性肺病（COPD）及粘液过多型支气管炎咳嗽、喘息性支气管炎、支气管哮喘、伴有呼吸道异常分泌的急慢性支气管炎、气囊炎等。
慢性阻塞性肺疾病（简称“慢阻肺”或“COPD”），是以不完全可逆的气流受限为特征的慢性肺部疾病，临床上常表现为反复发作的咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状，通常呈现出进行性进展的特点，包括了绝大部分慢性支气管炎和肺气肿。随着疾病发展，导致气道重构，最终发展为不可逆性气流阻塞，或与哮喘重叠共存发生。因此，改善气流阻塞和控制炎症反应是目前国内外新药研究主要目标。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一种进行性和威胁生命的肺病，为人类健康“杀手”之一，它使患者呼吸困难，丧失活动能力。这种疾病通常包括慢性支气管炎和肺气肿。据估计，全世界约有2.1亿人患有这种疾病，预计到2020年，COPD将成为全球第三大死亡因素。根据美国国家心脏、肺和血液研究院的结论，吸烟是COPD的主要致病因素。

药代动力学

罗氟司特经口服给药，进入机体后通过细胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代谢为N-氧化物。罗氟司特N-氧化物的活性仅比罗氟司特弱2～3倍，也具有较高的PDE-4选择性，在人体内约90%的PDE-4抑制作用是由罗氟司特N-氧化物产生的，另外10%为罗氟司特原型产生。健康人口服罗氟司特500μg(每日1次)，24h后罗氟司特N-氧化物的游离血药浓度约为1～2nmol·L-1 ，其血浆蛋白结合力约为97%。吸烟对罗氟司特药动学的影响较小。
罗氟司特主要表达于与哮喘有关的炎症细胞，包括嗜酸粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞。该药能特异地作用于参与平滑肌收缩的某种酶，可防止cAMP降解，从而阻断促炎症反应信号传递，具有抗炎活性，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的临床治疗上获得了较好的疗效。罗氟司特还能明显延缓呼吸系统症状的恶化，同时极大地提高患者的生活质量。

用法用量

罗氟司特为每日1 次用药的口服片剂，须与其他支气管扩张药合用，适用于有频繁加重病史的慢性支气管炎及相关严重COPD 的成人患者，并可以维持治疗。
其适应症为: 重度COPD患者与支气管炎相关的咳嗽和痰多。
美国食品与药品管理局(FDA)批准的罗氟司特用药指导信息显示，其有潜在的精神健康风险，包括情绪、思维或行为的改变，以及不明原因的体重减轻。罗氟司特不被期望用于COPD其他症状，包括肺气肿的治疗。罗氟司特不能用于突发性呼吸问题(急性支气管痉挛) 的治疗，也不推荐用于18 周岁以下的患者。有报道的主要不良反应包括: 腹泻、恶心、头痛、失眠、背痛、食欲低下和头昏。

专利情况

罗氟司特化合物的专利文献有IN2004MU00478、WO2005026095、WO2004033430、US6822114。
罗氟司特在中国有化合物专利“氟烷氧基取代的苯甲酰胺类及其制备方法和应用” (WO09501338、CN94192659),该专利于1994年7月2日申请，1999年12月1日授权，保护了该化合物、制备方法以及在治疗气道疾病或皮肤病的应用。该专利将于2014年7月2日到期。

用途

一种选择性的PDE4抑制剂，作用于PDE4A1、PDEA4、PDEB1和PDEB2，IC50分别为0.7、0.9、0.7和0.2nM。
Roflumilast is a drug which acts as a selective, long-acting inhibitor of the enzyme PDE-4. It has anti-inflammatory effects and is under development as an orally administered drug for the treatment of inflammatory conditions of the lungs such as asthma, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD)。