奥达特罗

背景

奥达特罗(Olodaterol)是一种新型选择性速效β2-肾上腺能受体激动剂，本品可与β2受体结合，提升细胞内cAMP水平，进而引起蛋白激酶A的活化和其他相关靶点的磷酸化，最终达到舒张气管的作用,奥达特罗对β2-肾上腺能受体(简称β2-受体)的选择性高，起效迅速，半衰期长、超过12h，可维持24h的支气管扩张作用。

作用

奥达特罗具有接近全效的β2-受体激动作用（半最大效应浓度为0.1nM，与异丙肾上腺素的亲和力内部活性达88%）。奥达特罗有对不同的β-肾上腺能受体的效应也不同的特点，对β2-受体有完全的激动剂效应，而对β1-肾上腺能受体则为部分性的激动剂。

制备

奥达特罗的合成方法:2,5-二羟基苯乙酮(2)与苄溴反应得1-[2-羟基-5-(苄氧基)-苯基]乙酮(3)，经硝化反应后在二氧化铂作用下被还原为1-[2-羟基-3-氨基-5-(苄氧基)苯基]-乙酮(5)，再经酰氯化反应、分子内缩合和溴代反应得6-苄氧基-8-(2-溴乙酰基)-2H-苯并[b][1,4]-噁嗪-3(4H)-酮(7)，7经不对称还原和分子内环合得(R)-6-苄氧基-8-(环氧乙烷-2-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(8)，8与1-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙胺(9)缩合得6-苄氧基-8-[(1R)-1-羟基-2-[[2-(4-甲氧基苯基)-1,1-二甲基乙基]氨基]乙基]-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮(10)，再脱苄基保护得1，总收率16.2％(以2计)。该法所用二氧化铂价格较贵，且溴代反应收率较低(74％)。②化合物2经苄基化、硝化、硝基还原、酰氯化、分子内缩合、氧化、酯化、缩合及去苄基保护得奥达特罗。该法所得目标产物为奥达特罗的外消旋体，非单一构型目标产物。