艾多昔芬

概述

艾多昔芬(ido xifene,)，化学名为(E)-1-( 4-碘苯基)-1-[4-[(2-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯，是他莫昔芬结构的4位碘取代的衍生物，是选择性雌激素受体调节剂，主要用于防治骨质疏松症和乳房癌。史克-比彻姆(SB)公司已经停止了雌激素受体调节剂艾多昔芬治疗骨质疏松的研究，原因是在Ⅲ期临床试验中这一药物的副作用。然而艾多昔芬对乳腺癌病人Ⅱ期临床试验仍在进行。第一个上市的雌激素受体调节剂,礼莱的雷洛昔芬(ralox ifene)可广泛用于激素替代疗法的缓解,但用于控制骨质疏松效果不令人满意。SB公司认为,放弃艾多昔芬对骨质疏松的治疗研究原因在于经过1年来的Ⅲ 期临床试验的安全性评估,发现有妇科症状副作用,这些症状有子宫内膜增厚、骨盆腔腹垂和息肉。子宫内膜增厚表现在基底细胞层而不是腺细胞层。腺细胞层增厚多与子宫癌有关。1998年,诺沃-诺德大公司也是因为病人的子宫内膜增厚而放弃了雌激素受体调节剂左美洛昔芬(levormeloxifene)的Ⅲ期临床研究。尽管还未发现雷洛昔芬有子宫内膜增厚作用,但是,最近艾多昔芬的研究结果表明这一类药物可能具有对子宫内膜的作用。以上信息是由Chemicalbook的东方编辑整理。（2016-02-01）

合成路线

以苯乙酸为起始原料,经酰氯化、酰化、烃化制得中间体4，如下图所示：

以苯酚为起始原料,经溴化、O-烃化、N-烃化制得7，如下图所示：

由1-[2-(4-溴苯氧基)乙基]吡咯烷(2)与镁反应得相应的格氏试剂，再与关键中间体1-(4-碘苯基)-2-苯基-1-丁酮(1)进行格氏反应，水解得1-(4-碘苯基)-1-[4-[(2-吡咯烷基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁醇，脱水，纯化得艾多昔芬。该路线已申请了中国专利，并得到受理。如下图所示：