地达诺辛

抗病毒药和抗艾滋病药

地达诺辛是一种抗病毒药和抗艾滋病药，又称惠妥滋，地丹诺辛，二脱氧胸苷，双脱氧肌苷，去羟肌苷，为人免疫缺陷病毒(HIV) 复制抑制剂，干扰和抑制病毒逆转录酶而阻止病毒的复制，作用机制与齐多夫定相似，但比齐多夫定有更高活性和选择性。由人工化学合成。1991年11月美国首次上市，为美国第二个被批准用来治疗HIV感染的药物，作为齐多夫定的替代药物。是2′，3′-双脱氧腺苷(ddA)的前体药。本品在病毒感染细胞内，通过细胞酶作用转化成有抗病毒活性的代谢物三磷酸双脱氧腺苷(ddA-TP)，ddA-TP是一种选择性很强的反转录酶抑制剂，干扰和抑制病毒反转录酶而阻止病毒的复制，作用机制与齐多夫定相似。本品临床使用能使病情改善，CD4细胞数目增多，延长患者的生存时间，并减少条件致病菌感染发生率。地达诺辛对齐多夫定已产生耐药性的HIV变异株可能有效。并可与齐多夫定等药物合用。

化学性质

白色固体，熔点160～163℃。UV最大吸收：248nm(Ph=2)，254nm(Ph=12)。

用途

为脱氧腺苷的核苷类似物，抑制HIV的复制，用于艾滋病。进行性HIV感染患者，如不能耐受齐多夫定，或服用齐多夫定时有明显的临床或免疫上的恶化时改用本品。

用途

抗癌药，抗艾滋病毒药

用途

抗癌药，抗爱滋病毒。

生产方法

方法1：肌苷(I，15.0g，56mmo1)和咪唑悬浮于二甲基甲酰胺中，在搅拌下加入叔丁基氯化硅，再搅拌20h。减压蒸出溶剂，剩余物经硅胶层析提纯，用氯仿-甲醇(15：2)洗脱。得16.4g化合物(Ⅱ)，收率76.7%，在220℃软化，229-231℃熔化。
化合物(Ⅱ)(10.0g，26mmo1)和28ml二硫化碳在75rnJ二甲亚砜中，在28ml5mol/L氢氧化钠水溶液存在下反应，然后用73ml 3-溴丙腈进行烷化。粗品经硅胶层析提纯，氯仿-甲醇(20：1)洗脱。得10.2g化合物(Ⅲ)，收率61%，熔点 150-155℃(分解)(氯仿-乙醚)。
化合物(Ⅲ)(5.0g，7.8mmo1)溶于甲苯中，在回流下滴加三正丁基氢化锡(17.3g，59mmo1)和1.5g偶氮二异丁腈在干燥甲苯中的溶液，约1h滴完。反应结束后，减压蒸出溶剂，剩余物经硅胶柱炔速层析提纯，氯仿-甲醇(20：1)洗脱。得2.3g化合物(Ⅳ)，收率28%，熔点178-180℃(甲醇-丙酮)。
化合物(Ⅳ)(3.0g，8.6mmo1)和lmol/L四正丁基氟化铵在34ml四氢呋喃中，进行脱保护基反应。蒸出溶剂，剩余物经硅胶柱层析提纯，氯仿-甲醇(7：1)洗脱。得1.36g化合物(V)，收率67%，熔点＞310℃(甲醇)。
化合物(V)(0.38g，1.6mmo1)溶于70ml乙醇-水(4：1)的混合液中，在0.07g 10%钯-炭存在下，于0.35MPa的氢压下氢化6h。过滤，滤液浓缩，冷却。滤集固体，干燥，得0.3g去羟肌苷，收率78%。
方法2：在搅拌下，将2.15kg肌苷加到5.27kg 2-乙酰氧基-2-甲基丙酰氯和7.2kg碘化钠在40L乙腈的溶液中，搅拌30min。将反应液倾入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯提取。提取液用亚硫酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗，浓缩。剩余物溶于48L吡啶-丙酮(1：2)的混合液中，加入锌-铜复合物(由6.0kg锌粉和2%硫酸铜反应得到)，彻底搅拌。然后移出未反应的锌-铜复合物，先用Amberlite IRC 718，再用10%氨/甲醇处理．得到55%的化合物(Ⅵ)。将其溶于2%氨水中，在Raney镍存在下氢化，得到38.5%的去羟肌苷。
方法3：2-脱氧肌苷(Ⅶ)先5-O-苯甲酰化，再3’-0-(1-咪唑基)硫代羰基化，然后脱去3’-氧，再去苯甲酰基，得到去羟肌苷。
方法4：6-羟基嘌呤(hywzanthine)和2’，3’-二脱氧胞啶(2’，3’-dideoxycy-tidine)、2’，3-脱氧尿核苷(2’，3-dideoxyuridine)或3’-脱氧胸腺嘧啶核苷(3’-de-oxythymidine)，在Escherichia(如Escherichia co1i JA-300)、Klebsiella或Erwinia存在下，在磷酸缓冲水溶液中，进行发酵，可以得到去羟肌苷。