佐匹克隆

催眠药

失眠症的药物治疗经历了巴比妥类、苯二氮䓬类、非苯二氮䓬类短效药物3个阶段。苯二氮䓬类药物目前仍是使用最广泛的催眠药，具有安全、起效快 、耐受性良好等特点，半衰期比较长的药物，但一般不适合老年人，以免发生蓄积和宿醉现象。所有苯二氮䓬类制剂都有成瘾及酒精样作用，依赖性主要见于长作用类药物。苯二氮䓬类受体（GABA）由2个α、2个β和1个γ亚单位组成，每个亚单位含有4个跨膜区，苯二氮䓬类识别位点位于α和γ亚单位的交汇区，配体与此部位结合后，同时位于α和β亚单位界面的GABA识别位点被GABA占据，从而改变了氯电导的功能，促进了氯离子内流。脑中有两种苯二氮䓬受体亚型：1受体和2受体。大多数苯二氮䓬类药物非选择性地作用于这两种受体，既有催眠作用，又有中枢神经系统副作用。临床大多数患者因知苯二氮䓬类催眠药物有成瘾性而不敢轻易使用，以致于不按医嘱服药，造成不规范的治疗。 佐匹克隆是新一代镇静、催眠的非苯二氮䓬类药物，具有较强的镇静、催眠和肌肉松弛作用，具有良好的诱导睡眠，减少觉醒及焦虑作用，无明显停药反跳，对记忆无损害，有效地提高了睡眠质量，是一种有效、安全的治疗睡眠障碍的非苯二氮䓬类催眠药，值得推荐使用。佐匹克隆又名忆梦返（Imovanee），由法国Rhone-pouleen公司于1987年首次上市，该药系吡咯烷酮类化合物，被称为第三代安眠药，其作用方式不同于苯二氮䓬类安眠药物，可选择性地抑制脑神经突触的5-羟色胺再摄取，还具有抗抑郁和抗焦虑症状的作用，它克服了巴比妥类和第二代苯并二氮杂䓬类镇静催眠药毒性和副作用大的缺点，在体内半衰期短（为5小时），生物利用度为80%，45% -80% 与血浆蛋白相结合并广泛地分布全身，肝脏代谢，80%从尿排出，在尿液中只有约 5%的未经代谢的药物。睡前服用，次晨很少产生“宿醉”现象，重复使用不致积累，特别适用于暂时性入 睡困难和早醒患者，对呼吸系统抑制作用很小，并不影响次晨的精神活动和动作机敏度，副作用极小。催眠药自身的药代动力学特点，特别是消除半衰期长短，是决定其不良反应轻重和发生率的重要因素，而佐匹克隆作用时间短，浓度达峰快，与常用的艾司唑仑疗效相当，可有效地提高睡眠质量，次日醒后无宿醉感，白天状态良好，无记忆损害。

性状

白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味苦，易溶于二甲亚砜或氯仿，较易溶于冰醋酸或无水醋酸，难溶于甲醇、乙腈、丙酮或乙醇，极难溶于乙醚或异丙醇，几乎不溶于水。

药理作用

本品常规剂量具有镇静、催眠和肌肉松弛作用。其作用于苯二氮䓬受体，但结合方式不同于苯二氮䓬类药物。本品为速效催眠药，能延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数。本品的特点为次晨残余作用低。
图1为佐匹克隆片

苯二氮卓类(BZD)和非苯二氮卓类(BzRA)催眠药

苯二氮䓬类(BZD)和非苯二氮卓类(BzRA)催眠药：BZD药物是促睡眠药物的原型，曾作为失眠治疗的首选药物。传统的BZD药物与GABA苯二氮受体的亚型BZ1、 BZ2、BZ3结合，分别与镇静和失忆、抗焦虑、共济失调和抗癫痫有关。但BZD药物与耐药、成瘾、宿醉反应和认知功能缺损等不良反应有关，还可导致失眠反弹，突然停药可致焦虑、激惹和躁动。另外还可引起阻塞型睡眠窒息，尤其在老年患者中易发生。 近年来，随着BzRA的发展，促睡眠药物的选择范围大大增加。BzRA包括唑吡坦 (zolpidem)、扎来普隆(zaleplon)、佐匹克隆(zopiclone)和右佐匹克隆(esopiclone)，也统称为“Z药物”。与BZD药物不同，BzRA选择性结合BZ1受体，从而达到促睡眠作用，很少出现焦虑和共济失调等不良反应。本品与BZD药物有相似的促睡眠功效，但很少引起睡眠反弹、耐药、撤药反应和潜在的滥用或成瘾，且很少改变睡眠结构，不会出现肌肉松弛、抗癫痫和抗焦虑作用。BzRA潜在的不良反应包括睡眠行为障碍，如睡行症、残留镇静、记忆和日间功能改变。同时，长期使用可出现耐药，疗效下降，甚至出现药物依赖。

药代动力学

吸收：本品口服后吸收迅速，1.5~2小时血药浓度达峰值，给药 3.75、7.5和15mg后，分别为30、60和115ng/ml。生物利用度约80%。 分布：药物迅速分布全身，分布容积为100L/kg血浆蛋白结合率低，约为45%。代谢：在肝脏中经细胞色素P450酶代谢，主要代谢产物为N-氧化物（有药理活性）和N-去甲基代谢物（无药理活性）。排泄：经肺、肾脏、粪便、唾液和乳汁排泄。少于7%以原形经尿和粪便排出，约50%以CO2经肺排出，约30%以N-氧化物或 N-去甲基代谢物经尿排出，半衰期约5小时，连续多次给药无蓄积作用。

用途

各种失眠症，尤其适用于不能耐受次晨残余作用的患者。

不良反应

与剂量及患者的敏感性有关。 1. 偶见思睡、口苦、口干、肌无力、遗忘、醉态，有些人出现异常的易恐、好斗、易受刺激或精神错乱、头痛、乏力。2. 长期服药后突然停药会出现戒断症状（因药物半衰期短故出现较快），可能有较轻的激动、焦虑、肌痛、震颤、反跳性失眠及噩梦、恶心及呕吐，罕见较重的痉挛、肌肉颤抖、神志模糊（往往继发于较轻的症状）。

药物相互作用

1. 与神经肌肉阻滞药或其他中枢神经抑制药同用会增强镇静作用。 2. 与苯二氮䓬类抗焦虑药或催眠药同用，戒断症状的出现可增加。3. 静注甲氧氯普胺可增加本品的血浆浓度。4. 本品与卡马西平同服时，本品的Cmax增加，卡马西平的 Cmax减少，精神运动性损害增加。5. 阿托品、利福平增加本品的代谢，降低本品血浆浓度和催眠作用。6. 伊曲康唑和红霉素可增加本品的AUC和半衰期，但前者不改变精神运动活动，后者伴有精神运动损害。7. 本品与乙醇合用可缩短快速眼球运动(REM)期，增加精神运动损害。

注意事项

1. 肌无力患者用药时需注意医疗监护，呼吸功能不全者和肝肾功能不全者应适当调整剂量。 2. 使用本品时应绝对禁止摄入酒精饮料。3. 连续用药时间不宜过长，突然停药可引起停药综合征，应谨慎，服药后不宜操作机械及驾车。 4. 肝硬变患者因去甲基作用减慢，血浆清除能力明显降低，应调整剂量。有关佐匹克隆的催眠药、药理作用、药代动力学、用途、不良反应、药物相互作用等是由Chemicalbook的旭艳编辑整理。（2016-04-14）

禁忌

禁用于对本品过敏者，失代偿的呼吸功能不全者，重症肌无力、重症睡眠呼吸暂停综合征患者。

化学性质

白色至淡黄色结晶或结晶性粉末，无臭，味苦。易溶于二甲亚砜或氯仿,较易溶于醋酸，较难溶于甲醇、丙酮或乙腈，极难溶于乙醚或异丙醇，几不溶于水。熔点178℃。

用途

吡咯酮类镇静催眠药，有催眠、镇静、抗焦虑、肌松和抗惊厥等作用，作用较快。可用于失眠症的治疗，特别是暂时性入睡困难和早醒的患者。由于对呼吸系统的抑制作用极小，因而不影响次晨的精神活动和动作的机敏性。还可用于麻醉前给药。

用途

用作镇静催眠药

用途

医药原料/中间

生产方法

吡嗪-2，3-二酸酐和2-氨基-5-氯吡啶溶于乙腈，回流。冷却，抽滤，洗涤，干燥。得到的固体悬浮于水中，用lmol/L盐酸酸化至Ph值1。搅拌后抽滤，水洗，干燥，得化合物(I)，收率92%。化合物(I)和乙酐一起回流。冷却,抽滤，洗涤，干燥，得化合物(Ⅱ)，收率82%。化合物(Ⅱ)溶于二氧六环：水(19：1)溶液，在13℃和激烈搅拌下，缓慢加入硼氢化钾。倾入水中，缓慢加入冰乙酸，抽滤，水洗，干燥，再悬浮于氯仿中，室温搅拌。抽滤，洗涤，干燥，得化合物(Ⅲ)，收率63%。化合物(III)溶于无水吡啶，在-10℃和搅拌下，加入4-甲基-1-哌嗪甲酰氯盐酸盐，反应。然后升温至20℃，倾入冰水中，静置，抽滤，洗涤，干燥，得到的粗品经精制，得白色粉末状的佐匹克隆，收率 65%，熔点174～177℃。其中最后一步可如下进行：2.4g的氢化钠溶于60ml无水二甲基甲酰胺中，在-10℃下，加入12g的6-(5-氯-2-吡啶基)-5-羟基-7-氧-5，6-二氢吡咯并[3，4-b]吡嗪溶于360ml无水二甲基甲酰胺所成的溶液。当气体逸出停止后，在-10℃下，加入8.1g1-氯羰基-4-甲基哌嗪溶于20ml的无水二甲基甲酰胺的溶液。继续搅拌3h，并让温度缓慢升至20℃，然后倾入1540ml冰水中。过滤结晶出的产物，用150ml水及100ml异丙基醚洗涤。干燥后产物的熔点140℃。该粗品可用下列方法提纯：粗品溶于600ml醋酸乙酯，用直径4.2cm、装有250g硅胶的柱子进行柱层析。先用3200ml醋酸乙酯，然后用400ml醋酸乙酯和甲醇(19：1，体积比)的混合溶液展开。2次展开的流出液均不要。再用800ml醋酸乙酯和甲醇(9：1，体积比)的混合液、800ml醋酸乙酯和甲醇(4：1，体积比)的混合液来展开。这2次展开的流出液合在一起，减压浓缩至干，得到熔点170℃的产品。用190ml乙腈和异丙基醚(1：1，体积比)的混合液来重结晶，得到佐匹克隆．熔点178℃。