乳果糖

背景及概述

自从1957年培特勒发现乳果糖是双歧杆菌增殖因子，1964年霍夫曼又发现只有双歧杆菌、、乳酸杆菌、LD族链球菌能够使乳果糖产生乳酸和醋酸，首次阐明乳果糖细菌代谢过程。1966年柏次尔发现服用乳果糖后能促进缺乏尿素酶的嗜碱性革兰氏阳性菌（大肠杆菌等）的生长，减少氨的产生，经反复临床验证乳果糖有降低血氨的作用，用于治疗肝性脑病获得成功。1979年莫勒尤用乳果糖治疗病毒性肝炎，他发现有降血浆内毒素作用。1980年到1981年雷次尔 发现乳果糖在体外能够抑制内毒素的鲎试验凝集反应，减轻Dmdashmdash氨基半乳糖所致大白鼠肝损伤，认为乳果糖具有抗内毒素活性的作用，并用于治疗肝肾综合症。
我国应用于临床是1982年北京医科大学田更善教授，他在乳果糖临床应用上具有先导地位，强调了乳果糖因人而异使病人保持软便每日2-3次，对于反复发作的肝性脑病预防和治疗要长期使用，对于慢性肝炎用药，可以减少氨和内毒素的吸收，可以增加重症肝炎和肝硬化患者的蛋白质食量，尽快帮助病人恢复健康。
1984年，上海中山医学院李平教授在ldquo中华内科学杂志rdquo上发表文章，报导22例重肝炎发内毒素血症，都不同程度发生迷散型血管凝血的上消化道出血，肝肾综合症、内毒素血症，严重威胁重肝病患者的生命安全，并且作表指出，不论急性、慢性肝炎和肝硬化都发生不同程度的内毒素血症。1985年以来长春白求恩大学、北京中国康复中心金学源教授用我厂生产的乳果糖做了大量的研究和试验工作，特别着重做了乳果糖治疗内毒素血症的研究和临床应用，金学源教授对急慢性肝病患者伴发的内毒素血症，口服乳果糖，其血浆内毒素可在24小时内降低，给大量灌服乳果糖，可清除正常的门静脉内毒素，在灌服后十五分钟见效，可维持4小时以上。金学源在实验中观察到给大、小白鼠口服乳果糖，能防止四氯化碳所致的肝纤维化，从而能防止慢性肝炎向肝硬化转化。从以上的报导和实验，结合这几年的临床检验证明，对急、慢性肝病和重症肝病患者，一入院就开始用乳果糖，能防止综合症的发生，大大缩短了肝病的疗程。

药理作用

1.乳果糖系人工合成的不吸收性双糖，在肠道内不被吸收，可被结肠细菌分解成乳酸和醋酸，使肠道pH值降至6以下，从而可阻断氨的吸收，减少内毒素的蓄积和吸收，使患者血氨恢复正常，并由昏迷转为清醒。
2.乳果糖还具有双糖的渗透活性，可使水、电解质保留在肠腔而产生高渗效果，故又是一种渗透性泻药，因为无肠道刺激性，亦可用于治疗慢性功能性便秘。
3.具有抗内毒素的作用。

药物过量

若剂量过高，可能出现腹痛或腹泻，停药即可。

药理毒理

乳果糖在结肠中被消化道菌丛转化成低分子量有机酸，导致肠道内pH值下降，并通过保留水分，增加粪便体积。上述作用刺激结肠蠕动，保持大便通畅，缓解便秘，同时恢复结肠的生理节律。
在肝性脑病(PSE)、肝昏迷和昏迷前期，上述作用促进肠道嗜酸菌（如乳酸杆菌）的生长，抑制蛋白分解菌，使氨转变为离子状态通过降低接触pH值，发挥渗透效应，并改善细菌氨代谢，从而发挥导泻作用。

制备方法

1、化学法
碱单一催化：该体系主要使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、叔胺为催化剂，乳果糖转化率在20%左右。这类碱性试剂作用于乳糖，使乳糖异构化生成乳果糖，但同时生成了相当数量的降解产物如半乳糖、果糖等，产物不仅难以分离，而且颜色常常较深。副产物和色素的产生，不但降低了乳果糖的产率，也给糖浆的进一步纯化及制取结晶带来困难。
酸碱协同催化：该体系是通过在反应体系中加入硼酸，在碱性条件下，硼酸能使乳果糖形成乳果糖-硼酸盐络合物，使反应的平衡朝着有利于乳果糖生成的方向移动。络合物的形成及反应平衡的移动最大程度地减少了降解产物的生成。整个反应过程中只有少部分的乳果糖会转化成副产物，乳果糖转化率在70%左右，最高可达75%。转化完成后，将反应体系的pH转化为酸性，络合物就会发生分解，生成乳果糖和硼酸盐，再将硼酸盐去除后就可得到纯净的乳酮糖。因硼酸盐是一种弱酸盐，一般的阴离子交换树脂几乎不能将其脱除到安全标准以下，需要采用特异性去除硼酸的离子交换树脂，其价格较昂贵。酸碱协同催化制备乳果糖减少了副产物的生成，提高了乳果糖的得率，并有利于乳果糖的提纯精制，这也是目前乳果糖工业化生产的主要方法。
铝酸钠催化：该体系作用机理与硼酸类似，铝酸钠可与异构化反应生成的乳酮糖发生络合反应，乳果糖转化率在60%左右但在一般情况下，铝酸盐体系中副产物的生成比率要比硼酸盐体系高，并且铝离子的去除较困难。近年来，有部分学者采用包括沸石、海泡石、蛋壳粉、牡蛎壳粉等非均一催化剂来制备乳果糖，发现在15g/L添加量、90℃下，可得到20%的乳果糖转化率采用鸡蛋壳粉为催化剂，在12g/L添加量、96℃下，反应120min下得到18%-21%的乳果糖转化率。虽然沸石、海泡石、蛋壳粉、牡蛎壳粉做催化剂乳果糖转化率不高，但他们保持在固体状态，容易通过过滤去除，所以非均一催化剂制备乳果糖具有较强的发展潜力。
化学异构化法生产乳果糖反应过程2、生物法
酶法是生物法生产乳果糖主要方法，所采用的酶主要是beta-半乳糖苷酶，其原理就是通过beta-半乳糖苷酶的水解活力将乳糖水解成半乳糖和葡萄糖，通过beta-半乳糖苷酶的转糖基活力将半乳糖转移给果糖受体生成乳果糖。beta-半乳糖苷酶，全名为beta-D-半乳糖苷半乳糖水解酶，该酶除具有较高的水解乳糖活力外，还要有较高的把半乳糖转移给果糖受体的转糖苷活力。早期的研究表明，beta-半乳糖苷酶上的活性位点有两个功能团：Cys的巯基和His的咪唑基，它们对beta-半乳糖苷酶水解乳糖起重要作用。据推测，硫基可作为广义酸使半乳糖苷的氧原子质子化，而咪唑基可作为亲核试剂进攻半乳糖分子第1个碳原子上的亲核中心，形成1个含碳氢键的共价中间物。在被切割下咪唑基之后，巯基阴离子从水分子中抽取1个质子，从而形成-OH进攻C。beta-半乳糖苷酶主要来源于动物、植物、微生物。如细菌中的乳酸菌、环状芽孢杆菌、大肠杆菌、嗜热链球菌、产气肠细菌等霉菌中的米曲霉、黑曲霉、琉球曲霉、黄青霉、炭色曲霉等酵母中的脆壁克鲁维酵母、乳酸克鲁维酵母、热带假丝酵母等放线菌中的天蓝色链霉菌等均产beta-半乳糖昔酶。由于微生物的快速生长和高效代谢的生物学特性，仅来源于微生物的beta-半乳糖苷酶有工业应用价值商业用酶源一般认为酵母最为安全，其次为黑曲霉。目前，由于beta-半乳糖苷酶转糖苷活力不高，乳果糖转化率较低，限制了生物法在乳果糖制备上的应用。国内外一些学者对此作了一些研究，目的就是尽可能筛选出beta-半乳糖苷酶转糖苷活力较高的微生物菌株。采用基因修改耐热型乳糖酶，以乳糖和果糖为底物，在80℃反应6h产生了50mg/ml的乳果糖。由于酶法制备乳果糖可以克服化学法所产生大量的有色副产物难以分离，分离这些副产物的成本较高并在分离的过程中使乳果糖降解等缺点，具有很强的理论和现实意义，这是今后乳果糖制备的一个重要发展方向。

药代动力学

乳果糖口服后几乎不被吸收，以原型到达结肠，继而被肠道菌群分解代谢。在25-50克(40-75毫升)剂量下，可完全代谢超过该剂量时，则部分以原型排出。

适应症

本品在胃和小肠中不被消化分解，在小肠中几乎不吸收。在大肠中有多种 菌群，其中一些有益细菌(如双 歧乳酸杆菌)以乳果糖为营养物。本品在结肠内分解为低分 子量的有机酸如乳酸和醋酸，使 肠道pH降至6以下，有利于有 益菌生长，而产生治疗作用。① 治便秘：本品的分解产物可刺激 大肠蠕动，同时使大肠中保留较 多水分，软化粪便，缓解便秘。 ②降血氨：较大剂量的本品可促进糖分解菌的繁殖，从而抑制蛋 白分解菌的生长，减少氨及其他 内毒素的产生，也可降低结肠内 pH。在此状态下，大多数氨转变 为难吸收的铵离子，减少了氨的 吸收，使血氨降低。
本品在胃和小肠不被消化分解，且吸收甚微。在大肠中才 能发挥作用，故服用本品24～48 小时后才出现疗效。在结肠内 代谢，不到3%的原形药随尿排 泄，少量经胆汁随粪便排出。
用于肝性脑病的肝昏迷和 昏迷前状态的辅助治疗，也用于 治疗急慢性便秘和用作内毒素 血症的辅助用药。

制剂与规格

乳果糖粉： 5g/袋，100g/袋，500g/袋。溶液 剂：300ml/瓶，15ml/袋(每毫升 含乳果糖667mg、半乳糖lt110mg 和乳糖lt60mg)。乳果糖糖浆： 60%。

用法用量

口服。肝性 脑病：用于肝昏迷和昏迷前状 态，起始剂量每次30～50ml，每 日3次维持量根据个人情况而 定，以避免腹泻为原则。便秘： 用量可参考下表，如48小时内不 见效，可考虑增加剂量如出现 腹泻，应减少剂量。
最好有规律地服药，如每日 1次，早餐后服用。或将每日剂 量分2次用，早、晚各服1次。用于便秘的口服用量表

不良反应

罕见严重不良 反应。开始治疗的最初几天，可 出现腹部不适如胀气和痉挛大 剂量用药偶见恶心、呕吐，也可 致味觉异常。剂量过大可产生 腹泻，引起脱水和电解质大量丢 失。高血钠症亦有报告。

药物相互作用

1.与新霉素合用可提高治 疗肝病的疗效。
2.不宜与抗酸剂同服，以免降低疗效。

注意事项

胃肠梗阻、乳酸 血症、尿毒症、糖尿病菌酸中毒、 需低半乳糖饮食及不能耐受乳 糖患者禁用，糖尿病患者慎用大 剂量。妊娠初3个月不宜用。哺 乳期妇女用药安全性未确立。

毒性

无毒。

食品添加剂最大允许使用量最大允许残留量标准

▼