阿达帕林

萘甲酸衍生物

阿达帕林是法国Galdeama Laboratories公司开发的一种新的萘甲酸衍生物类药物，于1996年6月首先在法国上市，其商品名为“Differin”，主要用于改善炎性皮损、调节毛囊、皮脂腺上皮细胞的分化及粉刺的治疗。

药理作用

阿达帕林是一种维甲酸类化合物，在体内与体外炎症模型中被证明具有抗炎特性，化学结构稳定，在空气和光照下不易分解。作用机理同维甲酸，可与特异的维甲酸核受体结合，区别在于阿达帕林不与和蛋白结合的细胞质受体相结合。在小鼠建立的动物模型进行的皮肤用药试验中证明，阿达帕林可治疗粉刺，并对作为寻常痤疮和分化过程也有作用。作用机制是通过使毛囊上发细胞正常分化而减少微小粉刺形成。在体内与体外的标准抗炎分析中．阿达帕林疗效优于维甲酸，它可抑制人类多核白细胞的化学趋化反应，并可通过抑制花生四烯酸经脂氧化反虚转化为炎症介质媒介物来抑制多形核门细咆的代谢，从而缓解由细胞反应介导的炎性反应。适用于治疗以粉刺、丘疹和脓疱为主要表现的寻常型的皮肤痤疮。亦可用于治疗面部、胸和背部的痤疮。

药代动力学

阿达帕林的透皮吸收率很低临床试验中，对大面积粉刺患处的皮肤长期用药阿达帕林浓度水平低至无法测出。分别给大鼠(静注、腹腔注射、口服和皮肤用药)，兔子(静注.口服和皮肤用药)使用14C标记的阿达帕林，在许多组织有放射活性分布，肝.脾.肾上腺和卵巢水平最高。阿达帕林在动物体内主要是通过氧一脱甲基、羟基化和结合反应而代谢。主要通过胆汁排泄。
【相互作用】目前尚未发现本品与其它可能同时在皮肤使用的药品间存在相互作用。但不应同时使用其它有相似作用机制的维甲酸类药物或其它药物。阿达帕林的化学结构稳定，在空气和日光下不易分解。广泛的动物和人体研究未发现光毒性和光敏性。但反复曝露于日光或紫外线照射时动物和人使用阿达帕林的安全性尚未可知，使用本品时应避免过量日晒和紫外线照射。阿达帕林的透皮吸收很低，因而不可能发生与系统用药的相互作用。没有证据表明避孕药、抗生素等口服药的疗效会受到皮肤使用达芙文的影响。达芙文可能有轻微的局部刺激作用，当与脱皮剂、收缩剂或刺激性物质时使用时可导致额外的刺激反应。因此，清晨使用其它皮肤用抗痤疮药如红霉素（浓度≤4%）、磷酸氯林可霉素（1%）溶液或过氧化苯甲酰水性凝胶（浓度≤10%），晚上使用达芙文凝胶时，可避免药物相互降解或蓄积刺激作用的产生。
【不良反应】在最初治疗的2-4周里最常见的不良反应为红斑、干燥、鳞屑、瘙痒、灼伤或刺痛，在程度上多为轻、中度。较少发生的不良反应有晒伤、皮肤刺激、皮肤不适的烧灼和刺痛。极少发生的不良反应包括：痤疮红肿、皮炎和接触性皮炎、眼浮肿、结膜炎、红斑、瘙痒、皮肤变色、红疹和湿疹等。如不良反应严重，应减少用药次数或停药。

阿达帕林与其他外用维A酸类药物安全性比较

传统的外用维A酸类药物（RA）在治疗寻常型痤疮上疗效确实很好，但其刺激性等副作用限制了它的使用。RA由于其分子结构中一系列脆弱的二价键链条使分子不稳定以及受体选择性差引起局部刺激。实验表明RA可被很多因素降解：暴露于日光24 h内， 60.0%～80.0%的基线RA浓度降解使用RA同时如果使用氧化剂如过氧化苯甲酰，4 h内80.0%的RA降解，24 h全部消失。为了寻找更稳定的分子， 使其具有RA的作用而减少其副作用，人们研制出萘甲酸衍生物——阿达帕林。 阿达帕林刺激性小的原因在于： ①分子稳定：RA不稳定的二价键链条被萘甲酸芳香环取代，使分子在光照和氧化剂作用下仍保持稳定，72 h也不会降解。 ②受体结合高度选择性：RA进入细胞后，首先要与胞浆维A酸结合蛋白（CRABP）结合， 且与核受体RARα，β，γ的结合没有选择性。 阿达帕林不与CRABP结合，而是选择性地与核受体RAR-β和RAR-γ受体结合位点的特异氨基酸结合，再结合RXR，进一步结合到DNA特异位点，调节转录机制，影响蛋白合成，调节细胞增生和分化，故特异性高，副作用小。 ③细胞毒性小：研究发现，不同的维A酸对角质形成细胞有不同程度的细胞毒作用，阿达帕林分子呈中性，与维A酸的长链有机酸相比，其对角质形成细胞的细胞毒作用小。 ④阿达帕林有明确的抗炎作用而其他维A酸的这种作用并不明确
总之， 阿达帕林作为第3代维A酸类药物，除了具有比全反式维A酸等维A酸类药物更强的调节表皮细胞分化、抑制毛囊口角质形成细胞增生和角化、抑制皮脂腺细胞增生、溶解角栓及粉刺的作用外，还具有较强的抗炎作用。因其独特的稳定性，使其在疗效和耐受性上都较其他维A酸类药物明显提高。

制备

（1）在氮气氛围下，向带有回流装置的反应器内加入356g（1.0摩尔）2-甲氧羰基-6-萘酚对甲苯磺酸酯、332g（0.65摩尔）二(4-甲氧基-3-金刚烷基苯基)硼酸、533g（2摩尔）三水合磷酸钾、6.5g（0.01摩尔）双三苯基膦氯化镍和2.2g（0.01摩尔）N-甲基-N’-丁基咪唑溴化铵盐和1.0L甲苯溶剂，搅拌下在120℃反应至结束，将反应液冷却至室温。（2）用饱和盐水洗涤步骤（1）得到的反应液，分出有机相，干燥后常压蒸馏回收溶剂，将所得固体用甲苯重结晶，冷却后析出固体，过滤，得到6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯。（3）将160g（4摩尔）的氢氧化钠用0.5L甲醇溶解，加入步骤（2）得到的6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯中，加热回流至6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸甲酯反应完全。（4）常压下蒸馏去除有机溶剂，调节pH为1，抽滤，得到阿达帕林367g。

用途

视黄酸类似物，阿达帕林，是一个RARβ，并RARγ受体激动剂。阿达帕林抑制细胞增殖，并在体外诱导结直肠癌细胞凋亡。阿达帕林凝胶是一种有效的治疗痤疮药物。

用途

原料药