米卡芬净钠

概述

米卡芬净钠(Micafunginsodium，商品名：米开民)是继卡泊芬净之后第2个用于临床的棘白菌素类药物，是日本安斯泰来公司研制的抗真菌药物，2002年首次在日本上市，2005年5月通过FDA批准在美国上市，适应症为由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。临床还与两性霉素和三唑类抗真菌药物进行联合用药。目前关于米卡芬净钠纯化脱盐浓缩方面的报道，主要是利用离子交换色谱柱来进行。离子交换色谱法是一种耗时耗力的纯化工艺，考虑到米卡芬净钠的热敏性，急需一种步骤更简化，效率更高，更节约和易于工业放大的制备方法。

作用机制

米卡芬净钠是水溶性、半合成的棘白菌素类脂肽，为剂量依赖型1，3-beta-D葡聚糖合成酶非竞争性抑制剂。葡聚糖是一种纤维状多糖，由3个成螺旋状的葡萄糖聚合体缠绕而成，它是真菌细胞壁必要的结构，同时也在真菌生长和分化过程中发挥 重要作用。真菌中除接合菌门外，其他如壶菌、子囊菌和担子菌都是以最外的葡聚糖层与内层其它组分共价结合，同时葡聚糖之间通过侧链结合在一起加强细胞壁强度，1，3-beta-D葡聚糖是真菌细胞壁的骨架，维持着细胞的外形，其在1，3-beta-D葡聚糖合成酶作用下由尿苷二磷酸(UPD)-葡聚糖聚合而成，其中1，3-beta-D葡聚糖构成葡聚糖层的主链，在1，3-beta键连接的骨干上分出1，6-beta键连接的支链，而且即使是接合菌，在其孢子时期也含有大量的1，3-beta-D葡聚糖，因此理论上说1，3-beta-D葡聚糖合成酶抑制剂对所有真菌都有效。哺乳动物细胞没有细胞壁，缺乏1，3-beta-D葡聚糖合成酶，因而本药对人体细胞影响较小，并与现有的抗真菌剂之间不存在交叉耐药性

临床应用

米卡芬净钠不仅对念珠菌属和曲霉菌属有很高的活性，同时对唑类和两性霉素B耐药的菌株也有活性。可以单独和联合其他抗真菌药对免疫缺损患者的念珠菌病和曲霉病进行治疗，也发现其对预防接受干细胞移植患者感染真菌有作用。

药物相互作用

由于米卡芬净钠不经由细胞色素酶P450系统代谢，也不是肠道或组织中P-糖蛋白的底物，其药物相互作用不常见。因此与唑类抗真菌药相比药物相互作用较少。本品与他克莫司合用，药动学数据没有改变。米卡芬净钠可轻度抑制环孢素代谢，因此，在两药合用时应监测环孢素血浓度。当米卡芬净钠达到稳态浓度时，西罗莫司和硝苯地平的血药浓度分别增加21%和18%，因此当以上两药与米卡芬净钠联合应用时，应监测其毒性作用，必要时减少剂量。

制备

(1)将米卡芬净DIPEA盐(纯度98.80％)1.0kg溶于10L纯化水中，过滤除去溶液中的不溶性物质将磷酸氢二钠6.6kg和磷酸二氢钠2.8kg溶于200L纯化水中，用磷酸调节pH值为5.8，制成钠盐水溶液。

(2)将上步钠盐水溶液30L加入米卡芬净DIPEA盐的水溶液中搅拌混匀并降温至10℃，通过恒容纳滤设备过滤，并且在过滤过程中补充加入钠盐水溶液，钠盐水溶液的加入速率与膜组件的膜通量相等控制体系温度10℃，操作压力0.5-1.5MPa，直至滤出液中DIPEA的检出量为零。

(3)将钠盐水溶液更换为纯化水，保持纯化水的加入速率与膜组件的膜通量相等，直至滤出液的电导率和纯化水基本相等。

(4)将上步所得纯的米卡芬净钠盐水溶液冻干得米卡芬净钠固体920g，收率99％，纯度99.24％，炽灼残渣为5.5％。