胍立莫司

化学性质

三盐酸胍立莫司(Gusperimus Trihydrochloride)：C17H37N7O3?3HCl。[85468-01-5]。制备得倍半水合物，为白色粉末。溶于水。50mg/ml水溶液的Ph值约4．9。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：25-50腹腔注射。
(-)-型三盐酸盐：[84937-45-1]。制备得二水合物，无色物，无固定熔点。[α]D25-7.3°(C=1，水)。急性毒性LD50小鼠(mg/kg)：35-40静脉注射或腹腔注射。

用途

免疫抑制剂。适用于肾移植后的促进型及急性排斥反应。

生产方法

7-胍基庚酰胺(I，22.3g，100mmo1)和乙醛酸(10.2g，110mmo1)溶于150ml二甲基甲酰胺，在65～70℃反应4h。冷却，加人110ml苯甲醇和6ml浓盐酸，搅拌42h。用6mol/L盐酸调至Ph值12.0，再在室温搅拌40min。用6mol/L盐酸调至Ph值7.0，再用1L水稀释。滤除沉淀，滤液用Diaion SP-207柱提纯，以50%～60%甲醇水溶液洗脱。收集含产物的洗脱液，浓缩，残物用甲醇水溶液结晶，得9.45g化合物(Ⅱ)，收率27%。
化合物(Ⅱ)(7.92g，22.6mmo1)溶于30ml甲醇和1mol/L氯化氢的甲醇溶液，减压浓缩并干燥，得到化合物(Ⅱ)的盐酸盐。将该盐酸盐(7.9g，20.4mmo1)溶于80ml二甲基甲酰胺，加入N-羟基丁二酰亚胺(3.12g，27.lmmo1)和DCC(5.60g，27.1mmo1)，室温搅拌过夜。再加入L-精氨酸(4.72g，27.1mmo1)和三乙胺(3.8ml，27.1mmo1)在40ml水的溶液，在室温搅拌7h。加入100ml水，用6mol/L氢氧化钠调至Ph值12，搅拌1h。滤除沉淀，滤液用Diaion HP-20柱提纯，以30%甲醇洗脱，得5.41g化合物(Ⅲ)，收率44%。
化合物(Ⅲ)可用不对称水解的方法，得到(-)-(Ⅱ)和(+)-(Ⅱ)两个化合物，过程如下。化合物(Ⅲ)(10g，18.4mmo1)溶于1L 0.05mol/L乙酸钠-盐酸的缓冲液(Ph值4.0)中，加入10mgCpase W，在30℃振荡22h。加入1L水稀释，再用CM-Sephadex C-25(Na+型)柱提纯，以水洗脱。收集含产物的洗脱液，再经Diaion SP-207柱提纯，以50%甲醇洗脱，得2.04g(-)-(Ⅱ)，收率32%，[α]D+15.2°(C=1，甲醇)。上述水洗脱过的CM-Sephadex C-25 Na+型)柱中还含有(+)-(Ⅲ)，用0.3 mol/L氯化钠洗脱，再用Diaion SP-207柱洗脱。得到的4.55g化合物(Ⅲ)溶于500ml 0.005mol/L磷酸缓冲液(Ph值7.8)，加入8mg Cpase B，室温搅拌18h。反应液用Diaion SP-207柱提纯，以30%甲醇洗脱，得2．51g(+)-(Ⅱ)，收率43%，[α]D-14.2°(C=1，甲醇)。
化合物(-)-(Ⅱ)(1.9g，5.42mmo1)溶于10ml甲醇和5.42ml 1mol/L氯化氢的甲醇溶液，减压浓缩得到其盐酸盐。将其溶于30ml二甲基甲酰胺，加入8-氨基-1-苄氧羰基-4-氮杂辛烷单盐酸盐(1．82g，6.5mmo1)、1-苯并三唑(HOBt，878mg．6.5mmo1)和DCC(1.4g，7mmo1)，在室温搅拌16h。以400ml水稀释，滤除固体，滤液经CM-SephadexC-25(Na+型)柱提纯，用各700ml水和lmol/L氯化钠洗脱。合并含活性物的洗脱液，浓缩。残物经甲醇脱盐，得3.79g化合物(Ⅳ)。
化合物(Ⅳ)(3.5g，5.1lmmo1)在lmol/L乙酸中，在lg钯黑存在下，在0.98MPa的氢压和室温氢化15h。滤除催化剂，滤液经Diaion SP-207柱、CM-Sephadex C-25(Na+型)柱和Sephadex LH-20柱提纯，再冷冻干燥，得1.61g(-)-胍立莫司，收率60%，[α]D-14.3°(C=1，水)。
同样从(+)-(Ⅱ)可得到(+)-胍立莫司，[α]D+14.7°(C=1，水)。