磷酸西他列汀一水合物

概述

酸西他列汀( sitagliptin phosphate，1) 是一种新型抗 2 型糖尿病药物，由默沙东公司研制开发，于2006 年 10 月经美国 FDA 批准上市，是第 1 个用于治疗 2 型糖尿病的二肽基肽酶 Ⅳ ( DPP-4) 抑制剂类药物。

作用

磷酸西他列汀治疗 2 型糖尿病效果十分理想。作为一种新型抗糖尿病药物，磷酸西他列汀具有血糖依赖性，降糖作用适中，在增加胰岛素分泌的同时不会发生低血糖，有效减轻饥饿感等优势，且无恶心呕吐、水肿及增加体质量等副作用。

制备

以 2，4，5-三氟苯乙酸为原料，与 2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮缩合得到二酮化合物2，2在甲醇中加热脱羧得到-酮酯(3)，3 与 (S) -苯甘酰胺反应得到手性烯胺(4)，4 经硼烷/L-二苯基脯氨醇(CBS催化剂)不对称还原得到一对非对映异构体 5a 和 5b，其中，5a 经切除手性辅助基、Boc 保护氨基、水解共 7 步反应得到关键中间体(R) -3-( 叔丁氧羰基氨基)-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸(8) ，8 在 EDC 作用下与1，2，4-三唑并吡嗪缩合、 脱除 Boc 保护基制得目标产物 1，总收率为33% ，整个合成路线如图 1 所示。

新型降糖药

磷酸西他列汀是由德国默克公司开发的首个获得美国食品药品管理局批准用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DDP-4)抑制剂类药物，是一种新型降糖药,可提高人体自身降低过高血糖水平的能力,通过抑制该酶活性而相对提高天然发生肠促胰岛素，包括胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素肽的水平，由此触发胰腺提高胰岛素生产并使肝脏停止葡萄糖生产、最终降低血糖浓度的临床效果。本品的特点是在刺激胰岛素分泌的同时，能减轻饥饿感，而且不会使体重增加，也不会发生低血糖和水肿现象，适合血糖控制不好且经常发生低血糖的糖尿病患者使用。经临床552例轻中度2型糖尿病患者验证，每天服一次磷酸西他列汀，每次服100毫克，服药12周后可使糖化血红蛋白降低0.6%-1.1%。不良反应发生率与安慰剂相似，最常报告的不良反应（发生率＞5%，且高于安慰剂）是鼻塞或流涕，以及咽喉痛、上呼吸道感染和头痛。
临床研究表明，磷酸西他列汀作为单药治疗2型糖尿病患者，可使糖化血红蛋白（HbA1c）水平显著降低。与二甲双胍或TZDs联合应用时，具有显著的辅助治疗作用，能针对2型糖尿病的三种主要缺陷：胰岛素抵抗，beta细胞功能障碍（胰岛素的释放减少），以及alpha细胞功能障碍（未抑制肝葡萄糖的产生）发挥作用。但该药不宜用于1型糖尿病患者或者糖尿病性酮酸中毒的治疗。

用途

一种新型降糖药二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂,可提 高人体自身降低过高血糖水平的能力