16alpha-羟基泼尼松龙

概述

16a-羟基泼尼松龙，糖皮质激素原料药中间体，是合成已经批准上市的奈德类药物包括曲安奈德、布地奈德、环索奈德和地索奈德的中间体。奈德类药物属于吸入型糖皮质激素类，具有局部用药、剂量少、局部抗炎作用强、全身副作用小等特点，广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症。
泼尼松龙是一种合成的中效糖皮质激素，与泼尼松作用相似，具有抗炎、抗过敏等作用，其抗炎作用较强，水盐代谢作用很弱。本品为羟基化合物 (羟基在11 位上)，局部应用疗效较好，也适用于肝功能不全患者。口服吸收快而完全，1小时达血药浓度峰值，血浆蛋白结合率为90%～95%，半衰期约200 分钟。能进入胎儿循环，出现于乳汁的药量为0.07%～0.23%。经肝内代谢，主要从肾脏排泄，其中原形药占20%以上。适用于治疗湿疹、皮炎等过敏性疾病，红斑狼疮、皮肌炎等结缔组织病。

理化性质

密度：1.38g/cm3
沸点：591.5℃ at 760mmHg
闪点：325.6℃
蒸气压：1.86E-16mmHg at 25℃
性状：白色或类白色结晶性粉末

制备方法

选用玫瑰产色链霉菌 (Streptomyces roseochro-mogenes) ，并通过紫外与氯化锂复合诱变 (UV－LiCl) 获得了一株可将泼尼松龙转化为16alpha－羟基泼尼松龙菌株(图2）。

图2为生物合成法制备 16alpha－羟基泼尼松龙1.材料
（1）菌株
玫瑰产色链霉菌 (Streptomyces roseochromogenes) 菌株，购自中科院微生物所菌种保藏中心，菌株编号CGMCCNo.4.616。
（2）材料
泼尼松龙，太原市瑞和丰科贸有限公司 16alpha－羟基泼尼松龙标准品，Sigma 公司 常用试剂，国药集团化学试剂北京有限公司。
（3）培养基
斜面培养基(%) : PDA 基础培养基。
种子培养基(%) : 葡萄糖0.8，可溶性淀粉2.0，酵母浸粉0.5，黄豆粉3，KH2PO40.2，氯化钠0.05% ，pH6.5。
发酵培养基(%) : 葡萄糖1.0，可溶性淀粉5.0，蛋白胨0.5，黄豆粉3，KH2PO40.02，硫酸镁0.05，硫酸锌0.05，pH6.5。
2.方法
（1）培养方法和转化条件
将菌种斜面27～28℃ 培养4～5d，用适量无菌水洗下孢子，配制孢子悬液浓度为:1times106～1times107/mL。取孢子悬浮液接种至种子培养基，培养24h，然后转接到30mL
发酵培养基，接种量5%(体积分数)，28℃ 、220r/min，培养24h，加入终浓度5mg/mL的泼尼松龙，继续转化24h。
（2）底物的制备
取1g泼尼松龙底物，充分研磨之后加入50ml 75%乙醇，超声溶解，制成20mg/ml的泼尼松龙储备液，置于4℃冰箱备用。
（3）分析检测方法
每个样品取发酵液1ml，加入2ml甲醇，充分振荡后超声10min，离心(4000r/min、10min) ，取上清液过滤后注入1.5ml/个eppendorf 离心管，备用。
HPLC 分析检测条件: C18 柱谱分析(250mmtimes4.6mm，5mum，Diamonsil，dikma) ，流动相为乙腈:水( 25: 75) ，流速为 1ml/min，检测波长为 245nm，进样量为1mul。

应用

糖皮质激素原料药中间体，是合成已经批准上市的奈德类药物包括曲安奈德、布地奈德、环索奈德和地索奈德的中间体。

相关物质

泼尼松龙是一种合成的中效糖皮质激素，与泼尼松作用相似，具有抗炎、抗过敏等作用，其抗炎作用较强，水盐代谢作用很弱。本品为羟基化合物 (羟基在11 位上)，局部应用疗效较好，也适用于肝功能不全患者。

衍生物

去炎舒松又名氟氢可的松，是泼尼松龙16alpha羟基9alpha氟化衍生物，是合成抗炎药，白色结晶，微溶于水和乙醇。去炎舒松在血浆中的半寿期约为300分钟，它与血浆白蛋白结合量较泼尼松的少，它的抗炎作用略强于泼尼松龙，4mg去炎舒松的抗炎活性相当于5mg的泼尼松龙。几无水钠潴留作用。除不用于肾上腺功能不足者外，可用于可的松的其他适应证。口服每天剂量范围4～48mg，分次服用。
地塞米松和倍他美松属于抗炎作用最强和水钠潴留作用小的合成甾体抗炎药。两者均为泼尼松龙的16甲基和9alpha氟取代衍生物，其差异仅在16甲基的立体化学不同，前者为16alpha-甲基，后者为16-beta甲基。均为白色结晶，不溶于水，溶于乙醚等有机溶剂，应避光保存。片剂对高温和高湿度不稳定。
地塞米松(dexamethasone) 又名氟美松。由消化道吸收，在血浆中的生物半寿期为190分钟，与血浆蛋白质的结合量比大部分的甾体皮质激素的少。16alpha-甲基和9alpha氟的引入显然提高了抗炎和对糖代谢作用，750mug地塞米松相当于5mg泼尼松龙的作用，并降低水钠潴留作用至母体的1/10。但有过度神经刺激，食欲增加和肌肉消耗等副作用。
倍他美松(betamethasone) 在动物体内的抗炎作用为16alpha甲基异构体mdashmdash地塞美松的3倍，但在人体中两者强度相近，600～700mug倍他美松的活性相当于5mg的泼尼松。若泼尼松龙的16alpha位以其他基团取代如卤素、羟基、甲氧基等取代可增强作用，这些基团处于beta位则降低活性或失活，但甲基取代于16alpha或beta位却得到的效应相似。倍他美松在临床的应用与地塞美松相同。在临床应用的衍生物有21-乙酸酯，21-苯甲酸酯，17alpha，21-二丙酸酯(R=R1＝OCCH2CH3)，及其水溶性衍生物磷酸酯钠盐等。倍他美松17alpha-戊酸酯(R=H，R1=OC(CH2)3CH3，betamethasone valerate)局部应用，由皮肤吸收，口服由消化道吸收，它的全身作用与母体倍他美松相当。其剂型有雾剂、霜剂、油剂和灌肠剂等。

主要参考资料

[1]http://www.chemdrug.com/sell/44/54/268655.html.
[2]http://china.guidechem.com/trade/pdetail1575516.html.
[3]http://china.guidechem.com/trade/pdetail5852011.html.
[4]张文权,崔励,郑桂兰,熊舒莉,王玺,王洪钟. 生物转化法合成16alpha-羟基泼尼松龙的发酵工艺研究[J]. 生物技术,2012,22(03):81-86.

化学性质

白色或类白色结晶性粉末