利福昔明

概述

利福昔明(Rifaximin)是利福霉素类衍生物，由意大利阿尔法公司研制开发， 1987 年作为抗感染性腹泻药物在意大利上市， 之后在国外仍被广泛应用， 2004 年经 SFDA 批准已在我国临床应用为。其是利福霉素的半合成抗菌药，抗菌谱广，抗菌作用强，能在肠道内形成较高血药浓度，对革兰阳性需氧菌中金黄色葡萄球菌、粪链球菌，革兰阴性需氧菌中的沙门菌属、志贺菌属和大肠埃希菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌，革兰阳性厌氧菌中的拟杆菌属等均有高度抗菌活性。其作用机制为抑制细菌多聚酶，阻断 RNA 的转录过程，进而抑制细菌蛋白质的合成，从而减少氨的产生，其抗菌作用特点：1）抗菌力强、抗菌谱广，对多数革兰阳性菌和革兰阴性菌（包括需氧菌和厌氧菌）具有杀菌作用，且对革兰阳性菌的作用强于革兰阴性菌2）不被胃肠道吸收，在肠道内浓度极高，通过杀灭肠道的病原体而在局部迅速发挥抗菌作用，且不需配合使用肠道解痉药及吸附药。

利福昔明作为一种肠道抗生素，口服不易被胃肠道吸收，仅在肠道达到较高的药物浓度，其血药浓度几乎可以忽略，发生全身副作用的危险性很低，利福昔明与氨基糖苷类抗生素等常用抗肠道细菌感染的药物相比，临床疗效无显著性差异，但副作用明显减少。利福昔明临床用于急慢性肠道感染、腹泻、小肠结肠炎等，并作为高血氨的辅助治疗药以及手术前或手术后的肠道预防用药，具有广阔的市场前景。
目前国内生产利福昔明原料有 16 家，片剂 12 家，胶囊 5 家，软胶囊 1 家，混悬剂3家。2004 年，美国食品和药品管理局（FDA）批准了利福昔明（rifaximin，Xifaxan）在美国上市的申请，适应证为12 岁以上患者的非侵入性大肠杆菌导致的旅行者腹泻（简称 TD）的治疗。

背景介绍

利福昔明可有效治疗细菌性肠道感染、肝性脑病和炎症性肠病等多种消化道疾病。
急性细菌性肠道感染是临床常见的消化系统疾病，如不及时有效治疗，轻者可致肠易激综合征，重者可引起脱水、电解质紊乱、酸中毒甚至休克等并发症，生活质量受到严重影响，目前临床以抗生素治疗为主。利福昔明( Rifaximin) 是一种口服不吸收，局部作用于肠道的抗生素，对多种革兰阳性菌、革兰阴性需氧菌和厌氧菌均有高度抗菌活性，与左氧氟沙星、环丙沙星等其他抗菌素相比，利福昔明对细菌性肠道感染的疗效并无明显差异。利福昔明与环丙沙星治疗细菌性肠道感染的有效率分别为97.14%和 97.19%，治疗急性细菌性肠道感染的痊愈率、有效率、细菌清除率以及不良反应发生率等与环丙沙星和左氧氟沙星相当，是临床治疗急性细菌性肠道感染的一种安全有效的抗菌药。
炎症性肠病主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），利福昔明为口服非胃肠吸收的抗生素，可用于炎症性肠病治疗，能有效诱导 CD 和 UC 缓解，CD 和 UC 的缓解率分别高达69% 和 76%。
另外，利福昔明于 2005年获得美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗肝性脑病。肠道产氨菌群是肠道氨的主要来源，而抗生素利福昔明的杀菌作用，可减少氨的生成，具有良好疗效、安全性及耐受性，并且能减少患者再次住院率、住院时间及住院费用，同时可提高患者生活质量。

性状

为橘红色粉末，溶于乙醇、氯仿和甲苯，不溶于水

药理作用

为广谱肠道抗生素，系利福霉素SV的半合成衍生物。作用机制与其他利福霉素类相同，通过与细菌DNA 依赖性RNA聚合酶beta亚单位不可逆性结合，抑制细菌RNA合成，最终抑制细菌蛋白质合成而发挥杀菌作用。抗菌谱广泛，对多数革兰阳性和阴性菌包括需氧菌和厌氧菌均有高度抗菌活性。本品口服几乎不吸收，是通过在肠道局部杀灭病原菌而发挥作用。

合成路线

以利福霉素S和2-氨基-4-甲基吡啶为原料，二氯甲烷为溶剂，碘为催化剂，亚硫酸钠为还原剂，合成一种利福昔明，其中利福霉素 S 与催化剂碘的摩尔比为 3∶1，2-氨基-4-甲基吡啶与利福霉素 S的摩尔比为2.5∶1，反应温度为 30℃，反应时间为24 h。在该优化条件下，产品的产率达 85.2%，具体反应过程如下：

药代动力学

人体药代动力学研究证明，局部和胃肠道给药几乎不被吸收（吸收率小于1%），口服后在肠道内浓度极高，主要经粪便排泄。

适应症

用于对利福昔明敏感的病原菌引起的肠道感染，包括急性和慢性肠道感染、腹泻综合征、夏季腹泻、旅行者腹泻和小肠结肠炎等。也用于高氨血症（肝性脑病）的辅助治疗。

规格

片剂：200mg胶囊：200mg混悬液：5mL：100mg干混悬剂：200mg乳膏：5%

用法用量

用于治疗由敏感菌所致的肠道感染，包括急慢性肠道感染、腹泻综合征、夏季腹泻、旅行者腹泻和小肠结肠炎等，口服，成人一次200mg，tid～qid（6～12岁儿童，一次100～200mg，qid12岁以上剂量同成人，下同）。
预防胃肠道围手术期感染性并发症，口服，成人一次400mg，bid（6～12岁儿童，一次200～400mg，bid）。
用于高氨血症的辅助治疗，口服，成人一次400mg，tid（6～12岁儿童，一次200～300mg，tid）。

不良反应

本药不良反应较轻微，局部和胃肠道给药均有良好的耐受性。中枢神经系统：有出现头痛的报道。代谢/内分泌系统：肝性脑病患者服用本药后可有体重下降，血清钾和血清钠浓度轻度升高。胃肠道系统：常见的症状为恶心、呕吐、腹胀和腹痛，发生率者均低于1%。恶心通常出现在第一次服药后，但可迅速消退。皮肤：大剂量长期用药，极少数患者可出现荨麻疹样皮肤反应。其它：有用药后可能引起足部水肿的报道。

药物相互作用

口服利福昔明只有少于1%口服剂量经胃肠道吸收，所以利福昔明不会引起因药物的相互作用而导致的全身问题。

注意事项

本品不良反应较轻微，局部和胃肠道给药均有良好的耐受性。常见的症状为恶心、呕吐、腹胀和腹痛，发生率均低于1%。偶见头痛、足部水肿。肝性脑病患者服用本品后可有体重下降，血清钾和血清钠浓度轻度升高。大剂量长期用药，极少数患者可出现荨麻疹样皮肤反应。本品与其他利福霉素类药物可能存在交叉过敏。对本品或其他利福霉素类药过敏者、肠梗阻者、严重的肠道溃疡性病变者禁用。孕妇及哺乳期妇女慎用。

禁忌

1. 对本药或其它利福霉素类药过敏者禁用。
2. 肠梗阻者禁用。
3. 严重的肠道溃疡性病变者禁用

孕妇及哺乳期妇女用药

1. 药物对妊娠的影响：动物实验未见本药有致畸性，但孕妇用药的安全性和有效性尚不明确。因此，孕妇用药需权衡利弊。
2. 药物对哺乳的影响：胃肠道用药后只有极少量被吸收，在乳汁中的浓度也极低。哺乳期妇女可在有适当医疗监测的情况下服用本药。

儿童用药

1. 儿童连续用药不宜超过7日。
2. 建议6岁以下儿童勿服本药片剂或胶囊。

药物过量

试验证明，服用1.6g/d，既无局部也无全身性不良事件发生一旦过量服用应洗胃，并配合其他适当的治疗

毒理研究

重复给药毒性：大鼠每天口服本品25mg/kg、50mg/kg及100mg/kg，连续180天，耐受性好，除雌鼠血清胆固醇呈剂量相关性增加外（可能为对肠道菌群产生作用的结果），未见其他异常变化。
遗传毒性：体内外未见本品有致突变作用。
生殖毒性：大鼠及家兔给予本品50mg/kg及100mg/kg未见致畸作用及其他生殖毒性。

相关药物简介

利妥昔：
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴细胞的表面，而造血干细胞、前前B细胞、正常浆细胞或其它正常组织不表达CD20。95%以上的B细胞性非霍奇金淋巴瘤瘤细胞表达CD20。抗原抗体结合后，CD20不会发生内在化，或从细胞膜上脱落进入周围的环境。CD20不以游离抗原的形式在血浆中循环，因此不可能与抗体竞争性结合。利妥昔单抗与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。B细胞溶解的可能机制包括：补体依赖的细胞毒作用，抗体依赖细胞的细胞毒作用。第一次输注利妥昔单抗后，外周B淋巴细胞计数明显下降，低于正常水平，6个月后开始恢复，治疗完成后9-12个月之间恢复正常。在患有类风湿性关节炎的病人中，外周血中B细胞耗竭的持续时间各不相同。大多数病人在B细胞完全恢复之前已经接受了再治疗。在67名接受人抗小鼠抗体评价的病人中，所有患者的评价结果均为阴性。在356名接受人抗嵌合抗体评价的非何杰金氏淋巴瘤病人中，有4名病人（1.1%）的评价结果为阳性。体外实验最示，利妥昔单抗可以使耐药的人B淋巴瘤细胞株对某些化疗药物细胞毒作用的敏感性增强。临床上用于治疗复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤（国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤）的治疗。先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP化疗（环磷酰胺、长春新碱和强的松）8个周期联合治疗。CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松）8个周期联合治疗。

主要参考资料

[1] 吴书妹等. 利福昔明在消化道疾病中的应用进展.药物与临床. 2012,33(12):752-755.
[2] 吴书妹等. 利福昔明治疗炎症性肠病的研究进展. 胃肠病学和肝病学杂志.2013,22(5):492-494.
[3] 刘洪艳等. 利福昔明的研究. 黑龙江医药.2013,26(3):480-481.
[4] 夏丽萍 主编.常用抗感染药物应用手册.天津：天津科学技术出版社.
[5] 任娟清 主编.实用药物手册.济南：山东科学技术出版社.2012.
[6] 帅海涛等. 利福昔明合成工艺的研究.应用化工.2013,42(10):1801-1803.
[7] 赵广娟 主编.常用抗生素的合理使用及应用原则.天津：天津科学技术出版社.
[8] 许景峰,杨本明 主编.临床处方药物手册.南京：江苏科学技术出版社.2009.
[9] 陈吉生 主编.新编临床药物学.北京：中国中医药出版社.2013.
[10] 利福昔明片说明书.
[11] 利妥昔单抗注射液说明书. RochePharma(Schweiz)Ltd.

化学性质

桔红色粉末，溶于乙醇、乙酸、乙酯、氯仿和甲苯，不溶于水。

用途

一种肠道抗生素，是利福霉素衍生物，适用于革兰氏阳性菌及阴性菌，需氧及厌氧细菌所致急慢性肠道感染，腹泻综合症，肠道菌群改变所致腹泻，术前及术后肠道预防用药，血氨过多，门静脉分流脑炎，肝昏迷。是一种高效低毒的肠道抗生素。

用途

抗菌素

用途

抗菌素, 原料药（胃肠道用药）