环丙贝特

背景及概述

高血脂症简单的说，就是血中胆固醇或甘油三酯(中性脂肪，简称TG) 的任一种或两种比正常值高的情况。正常人血中胆固醇浓度应该低于5.20mmol/L (200mg/dl)，甘油三酯应低于1.70mmol/L (150mg/dl)。举例来说，如果血中胆固醇浓度为220mg/dl，甘油三酯浓度为120mg/dl，则称为高胆固醇血症血中胆固醇浓度为190mg/dl，甘油三酯浓度为320mg/dl，则称为高甘油三酯血症血中胆固醇浓度为230mg/dl，甘油三酯浓度为280mg/dl，则称为混合型高血脂症。以上任何一种情况，统称为高血脂症。原发性高血脂症大多无法治疗，如果饮食控制及运动效果不佳，需长期服用药物治疗。至于继发性高血脂症的治疗，在潜在原因（如甲状腺机能减退）得到控制后，都会恢复正常。
环丙贝特（ciprofibrate）是苯氧乙酸类降血脂药，化学名为2-[ 4-(2,2-二氯环丙基)苯氧基]-2-甲基丙酸，又称氯环丙妥明，与吉非罗齐相同，是一种新型的降脂药。可竞争性的抑制HMG-CoA还原酶，使胆固醇合成减少增加肝细胞表面低密度脂蛋白受体数目，使肝细胞清除低密度脂蛋白胆固醇增加增加蛋白酶活性，使极低密度脂蛋白清除增加降低血液黏度、抗凝、抗血小板聚集，增加纤溶酶作用，改善微循环。对正常人，非家族性和家族性高脂血症者都有降脂作用，可降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和载脂蛋白B，对高密度脂蛋白和载脂蛋白A1有升高作用，可作为第一线降脂药，也可作为其他降脂药治疗失败时的替代药。疗程越长，原血脂水平越高者治疗效果越佳。可清除血管壁上的腱性和血管性黄瘤，使冠心病危险因素减少。对血脂轻度增高者宜在其他药物治疗欠佳时选用本品。

药理作用

本品作用类似氯贝丁酯，降血脂作用较非诺贝特强，竞争性抑制HMG-CoA还原酶，使胆固醇合成减少增加肝细胞表面LDL受体数目，使肝细胞清除LDL-C的能力增加增加脂蛋白酶活性，使VLDL的清除率升高降低血液黏度，增加纤溶酶活性，改善微循环。可降低低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白，升高高密度脂蛋白。此外，尚有抗血小板聚集和溶解纤维蛋白作用。

合成路线

方法1：以廉价的苯乙烯为起始原料，经成环、Friedel-Crafts 酰化后生成酮类化合物4，采用马来酸酐、乙酸酐和体积分数为30%的过氧化氢混和原位生成过氧酸，再与化合物4作用发生Baeyer-Villiger重排生成酚酯（5），大大提高了操作的安全性。由于alpha-溴代异丁酸酯较昂贵，为降低合成成本，将化合物6 在碱性条件下与丙酮和氯仿作用，发生Bargellini反应，得环丙贝特，具体反应过程如下：

方法2：对羟基苯甲醛（I）与丙二酸在碱性催化剂下发生缩合脱羧反应，得到对羟基苯乙烯（II）、对羟基苯乙烯（II）在碱的作用下与2-卤代异丁酸酯反应得到醚化产物（III）、醚化产物（III）与氯仿在碱性条件下，在相转移催化剂的作用下发生环化反应得到环化产物（IV）、环化产物（IV）在碱溶液中醇解、酸化，经重结晶得到环丙贝特（V）本发明的方法合成步骤短，工业化操作简单方便，条件温和易控，几乎没有发生爆炸等事故的可能，操作安全，后处理方便，工艺稳定，易于规模化工业化生产，且整个反应过程中仅用到常规的酸碱和溶剂，成本低廉，环境友好，并且收率提高了15%以上，具体反应过程如下：

方法3：利用对羟基苯乙烯为原料，经过Bargellini,成环反应两步制备环丙贝特。该方法与传统方法相比具有反应步数少、生产周期短、操作简单、条件温和易控、后处理方便、环境友好和总收率更高的优点，是一种全新工业化合成环丙贝特的方法，具体反应过程如下：

药代动力学

口服吸收好，2h达峰值。t1/2为17h。主要经肾排泄，肾功能正常者长期服用无蓄积现象。

适应症

用于治疗成人内源性高胆固醇血症及高甘油三酯血症，可单用或与其他药物合用。对于饮食疗法疗效不佳、血中胆固醇水平高或有出现并发症危险的患者效果更为明显。

规格

胶囊剂：100mg。

用法用量

成人，每次100mg，一天1次。中度肾功能损伤的患者，每次100mg，隔日给药。

不良反应

不良反应较少，长期应用可有食欲减退，恶心，胃部不适，头痛，头昏，眩晕，疲劳，皮肤反应，脱发，阳痿，贫血，白细胞减少症，肌肉毒性，血小板减少。

药物相互作用

1. 与抗凝药合用可增强抗凝血作用，应减少抗凝血药1/3剂量，注意检查凝血酶原。
2. 与哌克昔林、单胺氧化酶抑制剂等有肝毒性药物合用，可增加或加重肝毒性，不应合用。
3. 可与烟酸衍生物及降胆固醇树脂合用，可与考来替泊合用，增加疗效、降低副作用

注意事项

1. 肾功损伤者慎用。
2. 若出现可疑的肌肉毒性或肌酸磷酸激酶浓度明显升高则停止用药。
3. 对血脂轻微升高者，可先用作用轻微、副作用小的药物治疗，疗效欠佳时始用本药。
4. 用药前先查肝功能，然后2周复查1次，如发现转氨酶升高，立即停药。

禁忌

严重肝肾功能损伤、低白蛋白血症、原发性胆汁性肝硬化、胆囊疾病患者禁用。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠、哺乳期妇女禁用。

儿童用药

儿童长期用药的安全性尚未确定，仅限于脂代谢严重紊乱及对本品疗效明显的儿童。

主要参考资料

[1] 张庆宪 主编.常用新药精汇手册.郑州：河南科学技术出版社.2009.第228-2.
[2] 徐元贞 主编.新全实用药物手册.郑州：河南科学技术出版社.2005.第598页.
[3] 任意 主编.家庭医生小百科.武汉：崇文书局.2001.第64-67页.
[4] 陈吉生 主编.新编临床药物学.北京：中国中医药出版社.2013.
[5] 李景锋等. 环丙贝特的合成.沈阳药科大学学报.2008,25(12):954-955.
[6] 袁伟成等. 一种合成环丙贝特的新方法. 申请号CN201510711121.1.申请日2015-10-28.
[7] 汪迅等. 一种降血脂药物环丙贝特的绿色制备方法. 申请号CN201310237441.9.申请日2013-06-14.
[8] 实用药物手册.济南：山东科学技术出版社.1999.第711页.

化学性质

从己烷中得到淡奶油色固体，熔点114-116℃。

用途

降血脂药，还有抗血小板聚集和溶纤维蛋白的作用。在饮食疗法效果不明显，特别是血中胆固醇仍处于高水平或有出现并发症的危险时，单用或和其它药物合用治疗成人内源性高胆固醇及高甘油三酯血症。

生产方法

在0℃将8g(0.0356mo1)4-(2，2-二氯环丙基)苯酚、11.2g(0.28mol)固体氢氧化钠、11g氯仿和350ml丙酮的混合。移去冷浴，搅拌片刻后，再在蒸汽浴上加热至回流。搅拌回流3h后，真空浓缩。剩余液用稀碳酸氢钠水溶液和乙醚进行分配。碳酸氢钠溶液用浓盐酸酸化后，用乙醚提取。提取液用无水硫酸钠干燥，浓缩。黄色的油状剩余液(9.5g)用己烷重结晶2次，得6.0g淡奶油色的环丙贝特固体，熔点114-116℃。