塞曲司特

概述

气管哮喘是由嗜酸粒细胞、肥大细胞和 T淋巴细胞等多种炎性细胞参与的气道慢性过敏性疾病。近年对于哮喘发病机制的研究取得了重要进展，已认识到血栓素、前列腺素、血小板活化因子等炎症介质引起气道粘膜水肿、炎性细胞浸润、腺体分泌增加和管腔内粘液栓阻塞也是哮喘发病的重要机制。因此，针对上述炎症介质的抗哮喘药物的开发与应用也受到重视。目前临床上治疗哮主要靠给予甾体抗炎药及复合使用支气管扩张药等。甾体抗炎药治疗哮喘的效果是肯定的，但其作用面太广，缺乏专一性，长期使用可使下丘脑垂体分泌促肾上腺皮质激素受到抑制，并可使皮肤变薄、骨质丢失，儿童使用甚至导致生长受到抑制等。此外，部分哮喘病人对甾体抗炎药已存在耐药性。支气管扩张药高剂量给药时也具有较大的副作用。因此，临床上急需新型抗哮喘药，这种药物应该具有作用可靠、安全性高、给药方便、病人依从性号的特点了，其中血栓素A（TXA2）受体拮抗剂-塞曲司特的治疗受到广泛关注。 塞曲司特（seratrodrast，商品名Bronica），是一种口服有效的非前列腺素类血栓烷A2/前列腺H2（TXA2/ PGH2）受体阻断剂，抑制由PGH2类似物、白三烯 D4（LTD4）和血小板激活因子（PAF）导致的过敏性哮喘，它由Takeda公司1995年在日本上市。塞曲司特不仅能拮抗TXA2的作用，而且对其他COX系代谢产物也有拮抗作用。它不但可以抑制 U-46619 引起的豚鼠支气管收缩，而且可以抑制速发型和迟发型哮喘反应，降低犬气道的高反应性。此外研究发现，其还可以拮抗胆碱或乙酸甲胆碱诱发的哮喘。有研究表明，其在体内可以抑制由血小板活化因子（PAF）、白三烯（LT）等所引起的支气管收缩，已进入了日本哮喘防治指南。

药理作用

塞曲司特对豚鼠吸入抗原引起的速发型和迟发性变态反应如气管阻力增加、高原反应等，对lgG1和lgE接到的豚鼠支气管收缩，对各种化学物质包括PGD2、LTD4、PAF引起的豚鼠气管收缩以及蛔虫自然致敏的杂交犬因吸入抗原引起的气管高反应性均具有显著的抑制作用，新近研究表明，塞曲司特除拮抗TXA2受体外，还通过抑制支气管组织中趋化因子的表达，减少炎性细胞对气道的浸润。
图1为塞曲司特的结构式

毒理研究

1.急性毒性研究：塞曲司特对雄性和雌性小鼠灌胃，LD50分别为1650mg/kg和1520mg/kg。对雄性和雌性小鼠腹腔注射，LD50分别为1360mg/kg和100mg/kg。对小鼠和大鼠皮下注射，LD50均大于5000mg/kg。对雄性和雌性大鼠灌胃，LD50分别为3750-5000mg/kg和5000mg/kg。对雄性和雌性大鼠腹腔注射，LD50分别为1770mg/kg和1350mg/kg。 2.长期毒性研究：对大鼠52周给药的无毒剂量为10 mg/kg/d，对比格犬52周给药的无毒剂量为30 mg/kg/d。3.致突变和生殖毒性试验：雄性大鼠口服塞曲司特30 mg/kg/d，对亲代无副作用，口服100 mg/kg/d，对亲代的生殖机能，胎鼠的形成发育无影响。 雌兔口服塞曲司特30 mg/kg/d，未发现对亲代有异常现象，剂量高达100 mg/kg/d也无致死胎和畸胎作用。

药代动力学

塞曲司特口服后主要从小肠经门静脉吸收，在肝脏中代谢，大鼠、狗、猴的主要代谢物为庚酸衍生物，侧链苯环上的羟基化产物以及苯醌环上甲基的羟基化产物。大鼠和狗通过胆汁从粪便排泄，豚鼠和猴则从尿排泄。大鼠72小时粪便中排泄率为97%狗为90%豚鼠96小时尿中排泄率为60%猴168小时尿中排泄率为48%。

不良反应

1.极少数病人偶见伴随着黄疸，ALT、AST升高的肝功能障碍，还有报道有急性肝炎患者。 2.少数病人可能出现：过敏性症状如皮疹、瘙痒，可停药处理消化系统疾病如恶心、呕吐、食欲不振、胃部不适、腹痛、腹泻、便秘、口渴血液系统疾病如鼻出血、皮下出血、贫血、嗜酸性细胞增多精神系统疾病如嗜睡、头痛、头晕等。 有关塞曲司特的概述、药理作用、毒理研究、不良反应等是由Chemicalbook的王旭艳编辑整理。（2016-6-16）

药物相互作用

1.可导致溶血性贫血性质的药物包括非那西丁等解热消炎镇痛药、头孢类系列抗生素。2.添加阿司匹林后本品的游离浓度上升26%，使用时应注意调整剂量。

联合用药

塞曲司特与布地奈德联合应用治疗支气管哮喘，可抑制多种炎症介质的合成及分泌，促进多种抑炎因子的表达，防止炎性细胞有指向性的转移和激活，影响 T 淋巴细胞活化、CD4+/ CD8+及NK 细胞水平，调节免疫失衡，改善肺功能，缓解临床症状。塞曲司特与布地奈德联合应用在支气管哮喘的治疗上有广阔的应用前景。

化学性质

从乙醇结晶，熔点128-129℃。

用途

促凝血酶A2拮抗剂。用于治疗哮喘。

用途

用作平喘药

生产方法

2，3，5-三甲基氢醌(I)和7-羟基苯庚酸(Ⅱ)溶于甲苯，加入D-樟脑-10-磺酸，在70℃下搅拌20h。反应液浓缩后，剩余物用10%三氯化铁水溶液氧化。经处理后，再层析得到产物。