依托考昔

环氧化酶-2(COX-2)抑制药

依托考昔(etoricoxib)是Merck公司研发的一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制药，化学名: 5-氯-6-甲基-3-4-( 甲磺酰基)苯基］-2，3-联吡啶。依托考昔具有独特的化学结构即甲磺酰基，这个基团的引入不仅增加了药物对COX-2的选择性，而且，不会产生和磺胺类药物的交叉过敏反应。依托考昔于2002年首先在英国获批上市，随后上市的国家和地区包括欧盟、亚太、澳大利亚和拉丁美洲等，截至2013 年底，已在全球97个国家获批上市，广泛应用于骨关节炎( osteoarthritis，OA) 、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、慢性下腰背疼痛、急性痛风性关节炎、原发性痛经和术后疼痛等多个疾病的治疗。依托考昔在我国台湾和香港地区也均已上市，2008年在中国大陆上市，批准的适应证是急性痛风性关节炎和OA，2014 年下半年获批原发性痛经适应证。
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药理作用

依托考昔是一种非甾体抗炎药，在动物模型中它具有抗炎、镇痛和解热作用。在临床剂量范围之内或更高剂量下，是具有口服活性的、选择性环氧化酶-2抑制剂。目前已确认了环氧化酶的两种亚型：环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。COX-1参与前列腺素介导的正常生理功能，如胃粘膜细胞保护和血小板凝集等。非选择性非甾体抗炎药抑制了COX-1的产生，因此可引起胃粘膜损伤和血小板聚集作用减弱。COX-2主要参与前列腺素的产生，而前列腺素可引起疼痛、炎症和发热等。依托考昔是选择性的环氧化酶－2的抑制剂，可减轻这些症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。

药代动力学

吸收：口服吸收良好.平均口服生物利用度接近100%,在成人空腹口服120mg每日1次直至达到稳态时，在给药约1小时后出现血浆峰值浓度。本品的药代动力学在临床剂量范围呈线性。
分布：在0.05-5mcg/ml的浓度范围内，92%与人类血浆蛋白结合。在人体，稳态时的分布容积约为120升。可通过大鼠和兔的胎盘,以及大鼠的血脑屏障。
代谢：代谢完全，尿中原形药物的含量不足1%。主要代谢途径是由细胞色素P450(CYP)酶催化，形成6-羧酸衍生物。
清除：在健康个体中，静脉给予放射标记的依托考昔，70%的放射活性可在尿中检出，20%的放射活性在粪便中可检出，多数以代谢产物的形式存在，只有不足2%药物以原形排出体外。

药物相互作用

华法林：长期使用华法林治疗稳定的患者，应用本品每日120mg凝血酶原时间国际标准化比率（INR）约增高13%。
利福平：利福平是肝代谢的强诱导剂，本品与之合用可使本品血浆曲线下面积（AUC）降低65%。当本品与利福平合用时应考虑到其相互作。
氨甲蝶呤：当本品使用剂量大于90mg/日并与氨甲蝶呤合用时，应考虑监测氨甲蝶呤相关的毒性反应。
利尿剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂和血管紧张素II拮抗剂（AIIAs）：非甾体抗炎药包括环氧化酶－2 选择性抑制剂可以降低利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II拮抗剂的降压效应。
锂盐：非选择性非甾体抗炎药和环氧化酶－2选择性抑制剂可升高锂盐的血浆水平。
阿司匹林：本品可以与预防心血管事件的小剂量阿司匹林同时应用。然而与小剂量阿司匹林合用时，胃肠道溃疡或其它并发症发生率比单独使用本品增加。
口服避孕药：在选择合适的口服避孕药与本品同时服用时，需考虑到EE浓度的升高。EE浓度的升高会增加口服避孕药相关不良事件（如女性发生静脉血栓性栓塞的危险）的发生率。
其它：抗酸剂和酮康唑（CYP3A4强抑制剂）对本品的药代动力学不产生具有临床意义的影响。

适应症

1、治疗OA：本品与塞来昔布、布洛芬的疗效相当，与大剂量双氯芬酸和萘普生疗效相似。
2、急性痛风性关节炎：本品120mg/d,可快速、有效缓解疼痛,与治疗痛风性关节炎的金标准药物吲哚美辛相比同样有效,且依托考昔耐受性更好,药物相关不良事件发生率较吲哚美辛更低。
3、强直性脊柱炎：依托考昔与萘普生每天2次疗效相似,依托考昔在改善夜间痛、炎症、功能和灵活性等次要终点方面的效果更显著。
4、类风湿关节炎：大规模、对照临床试验结果显示,依托考昔每天1次相比萘普生每天2次疗效更优,且患者耐受性好。
5、骨关节炎：本品1次/天与塞来昔布1次/天、布洛芬3次/天同样有效且其1次/天与大剂量双氯芬酸(3次/天)和萘普生(3次/天)疗效相似。
6、牙科术后疼痛：与对乙酰氨基酚/可待因及羟考酮/对乙酰氨基酚相比,服用依托考昔,每天1次患者获得的疼痛缓解作用更佳。
7、慢性腰背痛：比较本品与安慰药治疗慢性腰背痛12周的疗效,结果本品的临床疗效显著优于安慰药,治疗1周显效,4周时效果明显,持续效果超过3个月。
8、控制甲状腺术后晚期疼痛：甲状腺手术患者术前1 h口服依托考昔,术后6～12 h患者口服氨酚羟考酮的变少。

安全性

本品与双氯芬酸相比,血栓性心血管事件发生率差异无显著性,而依托考昔组临床确诊的胃肠穿孔、溃疡、出血累计发生率显著低于双氯芬酸组。胃肠道不良事件发生率比双氯芬酸钠降低50%。用药过程中消化道症状(恶心、呕吐、腹痛或腹部不适、腹泻)、胸闷及踝关节水肿等不良反应发生情况。依托考昔胃肠道反应低,与其他选择性COX-2抑制药相似,禁用于缺血性心脏病和卒中患者,有心脏病危险因素的患者使用时谨慎。