匹伐他汀

抗高血脂症药

匹伐他汀(pitavastatin，NK—104)是由日本Nissan Chemical公司研发的一种抗高血脂症药，它不仅是一种新型、高效、安全、化学合成的最具成本效益比的剂效依赖性的他汀类降脂新药，还是一种较强的3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA还原酶）还原酶抑制剂、不仅具有强大的降低LDL-C、TC作用，存在显著的基因多态性、生物利用度高、半衰期长、并只有少数经过CYP2C9代谢。于1999年11月在日本注册， 先后于日本( 2003年) 、中国(2009年) 和美国（2010年)上市，用于治疗原发性高脂血症、家族性高胆固醇血症和混合型血脂紊乱。
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药理作用

(1)抑制HMG-CoA还原酶 匹伐他汀对HMG-CoA酶有强力拮抗性抑制作用，IC50值为6.8 nmol/L，其作用强度是辛伐他汀的24倍，是氟伐他汀的68倍。
(2)阻碍胆固醇的合成 匹伐他汀能够高效抑制人肝细胞HepG2中生成胆固醇的过程，IC50值为5.8 nmol/L，其作用强度是辛伐他汀的29倍，是阿伐他汀的57倍。但是匹伐他汀对甲羟戊酸生成后胆固醇生成过程中各酶的抑制作用非常弱。
(3)增大LDL受体密度 匹伐他汀能在1μmol/L的超低浓度下诱导LDS受体mRNA 的合成，使其数量增加，导致LDL受体密度增大，从而促进LDL的清除，使血浆LDL-胆固醇浓度及血浆总甘油三酸酯浓度降低。

药代动力学

人口服匹伐他汀，主要吸收部位是十二指肠和大肠，吸收后在人体内的血浆蛋白结合率在96%以上，选择性地分布在肝脏，在全身其他组织中的药物浓度较血浆低或与之相同。匹伐他汀主要在肝脏、肾脏、肺、心脏、肌肉中代谢，代谢物浓度比药物原型浓度低，经粪便排出体外，尿中也有少量药物排泄，总排泄率几乎达到100%。
健康成年男子一次口服匹伐他汀0.5～8mg，t1/2约为10h，血浆中药物原型的cmax和 AUC随给药量的增加而增大，反复服药未见药物积蓄。

毒性

(1)急性毒性 大鼠和犬口服匹伐他汀，考察其急性毒性。匹伐他汀对大鼠的半数致死量分别约为雄性500～1000 mg/ kg，雌性250～500 mg/kg，对犬的致死量约为 50～100 mg/kg。
(2)长期毒性 分别对大鼠、犬和猴进行了长期给药实验。从实验结果来看，匹伐他汀的安全剂量分别为大鼠1 mg/kg·d-1(6个月)，犬0.3mg/kg·d-1(12个月)，猴3mg/kg· d-1(6个月)。在给药期间未发现服用其他他汀类药物时常见的中枢神经系统、生殖系统和心肌功能损害。
(3)致癌、致突变性 小鼠口服1、12、30、 75 mg/kg剂量匹伐他汀，肿瘤发生率较对照组无显著增加。在染色体异常试验中，在最高浓度625μg/ml下结果呈阳性，但在相同浓度下，基因突变恢复试验、小核试验(in vivo) 和UDS试验(in vivo)结果均为阴性。

临床研究

Ⅰ期临床试验结果显示匹伐他汀在1，2，4mg剂量下对高血脂患者有临床治疗意义。Ⅱ期临床试验结果确定了匹伐他汀对治疗高血脂症的最佳用量为2 mg/d。 Ⅲ期药效比较试验结果表明匹伐他汀降低 Tc和LDL-c效果比氟伐他汀好，而且安全性上无显著差异。在日本国内进行的多中心长期给药试验表明用药量在1～4mg/d范围内可有效控制血脂水平。上述试验结果证明了匹伐他汀临床上治疗高血脂症的有效性。

临床应用

1.降脂作用，降低血液中低密度脂蛋白和甘油三酯水平能预防和逆转冠心病的发生和发展。
2.抗动脉粥样硬化作用。
3.促进血管新生作用。
4.抗炎症作用。
5.激活体内高分子脂联素。
6.抗氧化应激。

消旋体拆分法合成匹伐他汀

图1为消旋体拆分法合成匹伐他汀。

不良反应

1.常见的不良反应是腹痛、便秘等胃肠道不适，偶见血清GOP、GPT、cK上升，但这都属于HMG-CoA还原酶抑制剂常见的不良反应。
2.最严重的不良反应为横纹肌溶解和肌病，非常罕见，发生率为1/1000， 与其他他汀类药物一致。
3.肌酸激酶（CK）升高、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶（ALT）谷草转氨酶（AST）、γ-谷氨酰胺转肽酶（γ-GTP）、乳酸脱氢酶(LDH)升高，肌痛、胃肠道症状、头痛、头晕、药疹、抑郁、倦怠感、麻木、瘙痒等症状。

发展前景

匹伐他汀因用量微小但疗效极好而被药学界看成是一款“超级他汀”产品，其已被列为全球18种销售潜力最大的新药，预计到2008年的销售额可超过30亿美元，因此匹伐他汀也被形象地称为第三代他汀中的“重磅炸弹”，发展前景十分广阔。